Angusta | Anwaltskanzlei Medizinrecht Dr. Schultze-Zeu Manthei & Kollegen

KANN DER ZWECK DIE MITTEL HEILIGEN? – Sonntag 9. Januar 2022, PS POLITIKEN
Im Jahr 2012 beschaffte eine Gruppe dänischer Ärzte unter Verstoß gegen die Vorschriften eine Geburtseinleitungspille von Indien nach Dänemark. Die Ärzte waren überzeugt, dass die Pillen Leben retten würden – und darüber hinaus den Betrieb der unter Druck stehenden Entbindungsstationen reibungsloser gestalten könnten. Die dänische Arzneimittelbehörde sollte sicherstellen, dass die Pillen für schwangere Frauen und ihre ungeborenen Kinder sicher sind, aber sie ließ das Medikament ungeprüft durchgehen und gab dem Parlament irreführende Informationen über das Medikament.

In der Regel erhalten sie eine Handvoll Pillen in einem kleinen Plastikbeutel. Bei Schwangeren, deren Schwangerschaft bereits abgeschlossen ist, oder wenn eine konkrete Gefahr für die Gesundheit von Mutter oder Kind besteht, wird die Geburt eingeleitet. Dies geschieht etwa 14.500 Mal pro Jahr, und bei den meisten Schwangeren werden die Wehen mit Pillen ausgelöst. Die Pillen sind unter dem Namen Angusta bekannt.

Die Wirksamkeit und Sicherheit der Pillen wurde jedoch nie dokumentiert, sagen Experten für Arzneimittelsicherheit, und es ist unklar, inwieweit die Tabletten ernsthafte Nebenwirkungen für schwangere Frauen und ihre ungeborenen Kinder haben. Bis heute sind mindestens 90.000 Geburten in diesem Land mit Angusta eingeleitet worden. Diese Zahl könnte noch viel höher werden, da die nationale Gesundheitsbehörde vorgeschlagen hat, die Geburten früher einzuleiten.

Viele Frauen erleben mit Angusta unkomplizierte Geburten. Manche gebären sehr schnell, andere nehmen die Pillen zwei Tage lang ohne Wirkung. Bei einigen treten Unterleibskrämpfe auf, bei denen sich die Gebärmutter ununterbrochen zusammenzieht. Auch starke Blutungen nach der Geburt werden als Nebenwirkung berichtet. Doch wie oft schwerwiegenden Nebenwirkungen wie Sauerstoffmangel beim Baby, Plazentaablösung und abweichende Herzschläge des Babys auftreten, sind noch nie untersucht worden.

Im Prinzip ist Angusta vielleicht das beste Mittel zur Einleitung der Wehen, das wir haben. Aber niemand kann das mit Sicherheit sagen, weil die Pillen nicht die üblichen klinischen Studien durchlaufen haben. Sie sind auf eine Art und Weise auf den Markt gekommen, die die Gesundheitsbehörden in internen E-Mails als „außergewöhnlich“ bezeichnen, während Experten für Arzneimittelsicherheit dies als „unheilvoll“ bezeichnen.

Dies ist eine Geschichte über ein Gesundheitssystem, in dem es schwierig sein kann, über die Runden zu kommen, und über Geburtshelfer, die Zehntausenden von schwangeren Frauen eine illegal beschaffte Pille verabreicht haben. Es ist vor allem eine Geschichte über die Agentur für Medizinprodukte, die dafür sorgen soll, dass Arzneimittel, die schwangeren Frauen und ihren ungeborenen Kindern verabreicht werden, sicher sind. Doch in diesem Fall hat es nach Ansicht von Experten für Arzneimittelsicherheit nicht gehalten, was es versprach.

Und die Geschichte dreht sich nicht nur um die Akteure der Geburtenkontrolle.

„Es geht darum, dass wir ein allgemeines Risiko für die Menschen eingehen, wenn wir andere Medikamente in der gleichen Weise wie Angusta zulassen. Dann stehen viele Katastrophen vor der Tür“, sagt Anders Fuglsang, ein unabhängiger medizinischer Prüfer, der unter anderem für die dänische Arzneimittelbehörde und die WHO gearbeitet hat.

„Wenn das bei einem Medikament gegen Herzinsuffizienz oder einem Krebsmedikament für Kinder passiert, könnte das enorme Folgen haben“, sagt er.

Ein riskanter Ansatz

Die Geschichte beginnt im Herbst 2012, in der Hochburg der etablierten Pharmaindustrie.

In einer weißen Villa in Hellerup traf sich eine kleine Gruppe von Menschen, die Probleme lösen konnten. Hierher kamen die Ärzte, wenn sie ein Medikament brauchten, das es in Dänemark noch nicht gab, das aber entweder aus einem anderen Land importiert werden konnte oder leicht herzustellen war und durch eine Hintertür auf den dänischen Markt geschmuggelt werden konnte.

Und das war genau das, was die Gynäkologen wollten.

Einige Jahre lang hatten Ärzte ein Medikament gegen Geschwüre zur Einleitung der Wehen eingesetzt. Das Problem war, dass die Pillen viel zu stark waren. Sie enthielten 200 mcg des Wirkstoffs Misoprostol, der auch zur Einleitung von Schwangerschaftsabbrüchen verwendet wird – und wenn man einer schwangeren Frau 200ug Misoprostol verabreicht, riskieren sowohl Mutter als auch Baby lebensbedrohliche Nebenwirkungen. Daher wurden die Pillen in den Spülräumen der Entbindungsstation mit einem Brotmesser in acht Stücke geschnitten oder in der Krankenhausapotheke zu Pulver gemahlen und in Wasser aufgelöst. Auf diese Weise wird die Dosis des von der Mutter eingenommenen Misoprostols auf 25 bis 50 mcg reduziert. Da die sechseckigen Tabletten jedoch nur erbsengroß waren und leicht zerbröckelten, war die Methode ungenau.

Die Ärzte wussten auch nicht mit Sicherheit, welche Dosis des Geschwürmedikaments für die Einleitungen am besten geeignet war, und in einigen Fällen ging es schief. Kinder starben oder erlitten bleibende Schäden, und nach einer Reihe kritischer Artikel in Berlingske im Frühjahr 2013 wollten Politiker das Apothekengesetz ändern, um Krankenhäusern die Verwendung des Medikaments gegen Magengeschwüre bei Einleitungen zu untersagen. Schließlich nahm das Unternehmen Pﬁzer, das das Medikament herstellte, das Produkt vom Markt, um Ärzte davon abzuhalten, es bei Entbindungen zu verwenden.

Aus der Sicht der Ärzte war das Mittel gegen Geschwüre jedoch sowohl billig als auch praktisch. Es hatte in etwa die gleiche Wirkung wie die für Einleitungen zugelassenen Medikamente, kostete aber weniger, musste nicht gekühlt werden und die Schwangeren konnten mit den Pillen nach Hause geschickt werden, so dass sie keinen Platz auf der Station beanspruchten, bevor sie Wehen bekamen. Weil die Entbindungsstationen unter Druck standen. Anderthalb Jahre zuvor hatten die Ärzte beschlossen, die Zahl der Einleitungen zu erhöhen, um Totgeburten zu verhindern, aber es waren keine Mittel für die zusätzliche Arbeit bereitgestellt worden.

Mit den zugelassenen Präparaten mussten die Frauen im Krankenhaus bleiben und auf die Geburt warten. Aber das Mittel gegen Geschwüre ermöglichte es den Geburtshelfern, allen Frauen zehn Tage nach der Geburt eine Einweisung anzubieten. Viele Schwangere waren auch froh, eine Pille zu nehmen und zu Hause auf die Wehen zu warten.

Einige Ärzte waren jedoch besorgt über die ungenaue Anwendung des Medikaments gegen Geschwüre. Und da kam die Villa in Hellerup ins Spiel.

Ein Verdacht und ein Versprechen

Im Dezember 2012 ging bei der Arzneimittelbehörde eine Art von Beschwerde ein. Bei dem Absender handelte es sich um den Entwicklungsleiter eines kleinen dänischen Maschinenbauunternehmens. Das Unternehmen, das den Namen Azanta trug, war von einem Biotech-Löwen gegründet worden. Das Geschäftsmodell von Azanta bestand darin, Arzneimittel anzubieten, die von Ärzten nachgefragt wurden, die aber noch nicht für den dänischen Markt zugelassen waren. Von der weißen Weste in Hellerup aus hatte die Firma seit einigen Jahren versucht, ein Krebsmedikament zu entwickeln. Das Unternehmen importierte auch medizinisches Heroin für die Suchtbehandlung und verschiedene Artikel für die Intimpflege. Aber Azanta hatte mit finanziellen Schwierigkeiten zu kämpfen.

Und nun hat die Arzneimittelbehörde dem neuesten Projekt des Unternehmens einen Stein in den Weg gelegt.

Eigentlich war alles nach Plan verlaufen. Dem Unternehmen war es gelungen, eine Fabrik in Indien zu finden, die die Tablette für dänische Ärzte herstellte, und Charlotte Wilken-Jensen, Oberärztin in der Entbindungsabteilung des Hvid- ovre-Krankenhauses, hatte im Namen der Geburtshelfer einen Antrag auf eine Abgabelizenz an die dänische Arzneimittelbehörde geschickt. Ablieferungsgenehmigungen sind eine Art Befreiung, die Viele Schwangere waren auch froh, eine Pille zu nehmen und zu Hause auf die Wehen zu warten.

Einige Ärzte waren jedoch besorgt über die ungenaue Anwendung des Medikaments gegen Geschwüre. Und da kam die Villa in Hellerup ins Spiel.

Und nun hat die Arzneimittelbehörde dem neuesten Projekt des Unternehmens einen Stein in den Weg gelegt.

Die Gynäkologen wünschten sich eine Pille, die genauso wirkt wie das Medikament gegen Magengeschwüre, nur ohne die ganze Aufregung und das Risiko einer falschen Dosierung. Mit anderen Worten: eine Tablette mit 25 mcg Misoprostol, die schwangere Frauen zu Hause einnehmen können. Azanta wollte diese Pille besorgen. Eigentlich war alles nach Plan verlaufen. Dem Unternehmen war es gelungen, eine Fabrik in Indien zu finden, die die Tablette für dänische Ärzte herstellte, und Charlotte Wilken-Jensen, Oberärztin in der Entbindungsabteilung des Hvidovre-Krankenhauses, hatte im Namen der Geburtshelfer einen Antrag auf eine Abgabelizenz an die dänische Arzneimittelbehörde geschickt. Eine Ausnahmegenehmigung ist eine Art Befreiung, die die dänische Arzneimittelbehörde in besonderen Fällen erteilen kann, z. B. wenn es keine bekannten Arzneimittel für eine bestimmte Krankheit gibt. Mit einer Dispensiergenehmigung könnten Ärzte die neuen Pillen beziehen, ohne ein langwieriges Genehmigungsverfahren abwarten zu müssen.

Die Arzneimittelbehörde hatte dies jedoch abgelehnt.

Sie hatte ihre Ablehnung damit begründet, dass es bereits bekannte Medikamente zur Einleitung gibt. Ohnehin verdächtigte die Arzneimittelbehörde Azanta, mit unzulänglichen Methoden versucht zu haben, ein neues Medikament außerhalb der üblichen Regeln auf den Markt zu bringen. Die Entwicklungsdirektorin von Azanta schrieb in ihrer Beschwerde-E-Mail an die Agentur, dass sie die Ablehnung bedauere. Sie bestätigte, dass Azanta bereit sei, „alles zu tun“, um die Wünsche der Ärzte zu erfüllen, fügte aber hinzu, dass der Verdacht der Agentur ungerechtfertigt sei. Das Unternehmen wollte der „Partner“ des Verwaltungsrats sein.„Mit der Ablehnung haben wir die Aufgabe vor uns, Ihnen unsere guten Absichten zu zeigen“. Und dann bat sie um ein Treffen.

Zwei Monate später erteilte die Arzneimittelbehörde den Geburtshelfern eine Ausnahmegenehmigung. Die Begründung war, dass es kein anderes Medikament für den Beginn der Behandlung gab, das oral verabreicht werden konnte, und dass die Arzneimittelagentur den Herstellungsprozess und die Qualität der Tabletten bewertet hatte und für gut befand. Als der parlamentarische Gesundheitsausschuss begann, das Verfahren zu hinterfragen, antwortete der Vorstand, dass die Tabletten in Indien zugelassen seien. Bei der Polizei und den Medien – und damit auch bei den schwangeren Frauen – entstand so der Eindruck, dass die Pillen auch in Indien verwendet wurden, wo die Behörden das Medikament geprüft und blau markiert hatten.Dies war jedoch nicht der Fall.

Die indische Fabrik

Am Rande der südindischen Stadt Puducherry, mit Blick auf Reisfelder, liegt eine mittelgroße Fabrik, umgeben von Palmen. Steril-Gene Life Sciences ist das, was man in der pharmazeutischen Welt eine „Contract Manufacturing Organisation“ nennt – ein Unternehmen, das keine eigenen Produkte hat, sondern Zubereitungen für andere herstellt. Dort wurden ab 2012 die Einleitungspillen für dänische Ärzte hergestellt. Steril-Gene war nicht für die Herstellung von Arzneimitteln für die EU zugelassen und hatte noch nie mit Misoprostol gearbeitet – einem starken Wirkstoff, den das Unternehmen in Tabletten aus Maisstärke und Zellulose mischte. Da die Konzentration von Misoprostol in der Tablette sehr niedrig war, hatte das Unternehmen Probleme mit der Stabilität der Pillen.„Das Produkt hat eine begrenzte Haltbarkeitsdauer, so dass wir an der Formulierung arbeiten und die Ergebnisse abwarten müssen“, schrieb der Entwicklungsleiter von Azanta an die FDA. Mit anderen Worten: Die Pillen hielten nicht die 18 Monate durch, die damals auf der Packungsbeilage angegeben waren.

Eine Packungsbeilage übrigens, die aus den Patienteninformationen verschiedener Misoprostol-Produkte zusammengeschnitten und -geklebt wurde. Der größte Teil wurde direkt aus der Ulkuspille von Pﬁzer kopiert, andere Passagen wurden wörtlich aus Literaturstudien übernommen. Es wurden auch keine spezifischen Informationen über die Hypothetizität von Nebenwirkungen gegeben. Dennoch bewertete die Agentur den Nachweis der Wirksamkeit und Sicherheit als „zufriedenstellend“.

Die Agentur wollte die Stabilitäts- und Qualitätsdaten nicht vorlegen, aus denen die schwedische Arzneimittelbehörde (Medelsverket) hervorging, dass das Unternehmen nur eine Haltbarkeit von neun Monaten nachweisen konnte.

Im Januar 2013 gab die dänische Arzneimittelbehörde die neuen Pillen mit dem Namen Angusta frei. Wie in dem lateinischen Sprichwort „per Angusta ad augusta“: durch Schmach zu Größe. Und es war großartig. Bald war Angusta das am häufigsten verwendete Mittel zur medizinischen Einleitung in dänischen Entbindungsstationen.

Von 2013 bis 2016 setzten 29 000 schwangere Frauen ihre Wehen mit Angusta ein, ohne zu wissen, dass sie ein Medikament einnahmen, das nie die klinischen Studien durchlaufen hatte, die für neue Medikamente normalerweise erforderlich sind.

In der Zwischenzeit wurden einige Parlamentsparteien skeptisch, was die Kontrolle der Pillen durch die Arzneimittelbehörde angeht.

Falsche Informationen im Parlament

Der Blaue Block und die Einheitspartei haben die Entlassung von Angusta mit hochgezogenen Augenbrauen verfolgt. Die Angaben zu den Nebenwirkungen der Tabletten waren unzureichend, und ein Jahr nach dem Freigabebeschluss hatte die dänische Arzneimittelbehörde weder die Qualität der Tabletten geprüft noch Inspektionen in den einzelnen Fabriken durchgeführt, die noch immer nicht zur Herstellung von Arzneimitteln für die EU zugelassen waren. Auch die Liste der von dem indischen Unternehmen hergestellten Produkte war zu Hause nicht zu finden, und die Politiker stellten mitunter kritische Fragen. Aber die Pillen seien gut genug, versicherte die Arzneimittelagentur.

„Angusta ist in Indien zugelassen“, lautete die Antwort von Mette Aaboe Hansen, der heutigen technischen Direktorin der Agentur, sowie anderen leitenden Mitarbeitern an das Parlament. Um nachzuweisen, dass ein Arzneimittel zugelassen ist, muss ein Unternehmen eine Genehmigung für das Inverkehrbringen vorlegen können.

Die Arzneimittelbehörde hatte die Genehmigung für das Inverkehrbringen von Angusta jedoch nie gesehen. Sie existierte nicht. In Indien wurde Misoprostol nur zugelassen für die Behandlung von Magengeschwüren und für Schwangerschaftsabbrüche.

In den offiziellen Leitlinien der FOGSI, des Verbandes der indischen Geburtshelfer, heißt es: „Die zentrale Arzneimittelbehörde hat Misoprostol noch nicht für die Einleitung der Wehen zugelassen“.
Angusta war auch nicht in der Liste der registrierten Arzneimittel der Zentralen Arzneimittelbehörde Indiens aufgeführt.

Die Pillen wurden also ohne Genehmigung hergestellt, was sowohl dem dänischen Pharmaunternehmen als auch den Geburtshelfern bekannt war. Aber warum hat die dänische Arzneimittelbehörde dem Parlament wiederholt mitgeteilt, dass Angusta von den indischen Behörden geprüft und genehmigt wurde?

Politiken hätte Mette Aaboe Hansen gerne dazu befragt. Sie war jedoch nicht bereit, an einem Interview teilzunehmen.

Stattdessen antwortet die dänische Arzneimittelbehörde schriftlich:

„Wir erkennen die Behauptung, Angusta sei in Indien nicht zugelassen worden, nicht an. Es ist nicht richtig, dass die dänische Arzneimittelbehörde dem dänischen Parlament falsche Informationen über die indische Zulassung gegeben hat.”

War der dänischen Arzneimittelbehörde im Zeitraum 2013-14 bekannt, dass Angusta in Indien nicht zugelassen war?

„Siehe Antwort oben“.

Und jetzt wird es ein bisschen technisch.

Offensichtliche Dokumentenfälschung

Nach Ansicht des Generalanwalts sollten die Patienten- und schwangere Frauen wissen, ob ihnen Arzneimittel verschrieben werden, die nicht zugelassen sind. Aber die dänische Arzneimittelbehörde ist dafür verantwortlich, dass die Dokumentation für die Sicherheit von Arzneimitteln in Ordnung ist, sagt der medizinische Auditor Anders Fuglsang.

„Wenn eine Behörde sagt, dass etwas genehmigt ist, ohne eine ausreichende Grundlage für eine Stellungnahme zu liefern, ist das wirklich problematisch. Letztlich tragen die schwangeren Frauen und ihre ungeborenen Kinder die Folgen“

Die dänische Arzneimittelbehörde hat zuvor gegenüber Politiken erklärt, dass weder die indische Fabrik noch die dänische Azanta die indische Genehmigung für das Inverkehrbringen besaßen, sondern eine völlig dritte Partei. Das indische Pharmaunternehmen DeVats.

Der Ausschuss konnte jedoch keine Genehmigung für das Inverkehrbringen finden. Und im Dezember 2021 änderte die dänische Arzneimittelbehörde ihre Meinung: Es war tatsächlich die indische Fabrik, die die Zulassung für die Pillen erhalten hatte. Die Agentur verfügte nicht über die Genehmigung für das Inverkehrbringen, übermittelte Politiken jedoch die Ausfuhrlizenz der Fabrik als Nachweis dafür, dass das Arzneimittel in Indien bekannt war. Auf der Ausfuhrgenehmigung war vermerkt, dass es sich bei Angusta um ein registriertes Arzneimittel handelt, und es wurden die Seriennummer, die Ausstellung und das Ablaufdatum der Genehmigung vermerkt. Aber es war offensichtlich, dass die Aussagen falsch waren. Sie wurden aus einem anderen Dokument kopiert, das die Arzneimittelbehörde zusammen mit der Ausfuhrgenehmigung erhalten hatte. Die Seriennummer, das Ausstellungsdatum und das Ausfuhrdatum sagen nichts darüber aus, ob Angusta in Indien zugelassen wurde. Sie verwiesen lediglich auf die Tatsache, dass die Fabrik seit dem 19. Februar 2009 als pharmazeutische Fabrik zertifiziert ist.

Die Arzneimittelbehörde hat sich jedoch nicht auf diese Angaben gestützt.

Das taten sie auch nicht, als sie kurz nach der Veröffentlichung von Angusta in einer E-Mail eines ehemaligen Vaters gewarnt wurden, dass die indische Pharmaindustrie und die Zulassungsbehörden von Korruption geplagt seien, die in der Regel durch „eine einfache Prüfung“ aufgedeckt werden könne. Er nannte die Zulassung von Angusta durch den Verwaltungsrat „einen Skandal ersten Ranges“.

Die Arzneimittelbehörde hat ihm nie geantwortet.

Doch im Frühjahr 2014, mehr als ein Jahr nach Erteilung der Genehmigung für das Inverkehrbringen, führte die Behörde auf Druck von Politikern und Medien einen Labortest der Pillen durch und besuchte die Fabrik auf den Reisfeldern, die nun EU-zertifiziert war.

Im Winter 2013, einige Monate bevor die Arzneimittelagentur nach Indien reiste, wurde der indische Beamte, der die gefälschte Exportlizenz für die Fabrik ausgestellt hatte, wegen Korruption und Fälschung von Dokumenten angeklagt. Auch der Eigentümer der Fabrik wurde vom indischen Staat verklagt, weil er in 130 Fällen Arzneimittel ohne Zulassung hergestellt haben soll.

Die Prüfung von Angusta durch die Arzneimittelbehörde hatte ergeben, dass die Qualität der Tabletten „innerhalb der Spezifikation“ lag. Dennoch änderte Azanta später sowohl die Zusammensetzung als auch das Herstellungsverfahren der Tabletten. Einige Jahre später verlagerten sie die Produktion in eine Fabrik in England. Gleichzeitig begann der Betrieb mit den Vorbereitungen für einen entscheidenden nächsten Schritt: Den Anträgen für das Marketing in Dänemark.

Die dänische Arzneimittelbehörde verlangte von Azanta unter anderem den Nachweis, dass die Tabletten die gleiche Wirkung haben wie das Mittel von Pﬁzer gegen Magengeschwüre.

Dies war „in keiner Weise erfolgreich“, wie die dänische Arzneimittelbehörde später in ihrem Zulassungsbericht feststellte.

Aber Angusta wurde trotzdem genehmigt.

Auf einer „unzureichenden Basis“

In den 12 Jahren seiner Tätigkeit als Inspektor bei der dänischen Arzneimittelbehörde hat Philip Lange Møller eine Vielzahl von Zulassungsanträgen gesehen. Aber einen Antrag wie den für Angusta hat er noch nie gesehen: „Ich hoffe, dass so ein Antrag nur einmal im Leben durchkommt. Mir ist nicht bekannt, dass dies in anderen Fällen der Fall ist – und wenn doch, dann nur bei sehr wenigen Produkten.“

Heute ist Philip Lange Møller selbständiger Berater von Pharmaunternehmen, und seiner Meinung nach wurde Angusta zugelassen, obwohl der Antrag die grundlegenden Anforderungen nicht erfüllte.

Wenn ein neues Arzneimittel von den Arzneimittelbehörden freigegeben wird, muss das Produkt eine Reihe klinischer Studien durchlaufen haben, oder es muss seit mindestens zehn Jahren von Ärzten verwendet werden – mit gut dokumentierter Wirksamkeit und Sicherheit.

In Dänemark wird Misoprostol seit 2003 bei den Wehen eingesetzt, und da auch in anderen Ländern Pﬁzer-Pillen bei den Wehen eingesetzt werden, gibt es viele Studien mit dem Medikament. Da das Medikament gegen Magengeschwüre jedoch außerhalb der zugelassenen Indikationen verwendet wurde, d. h. für einen anderen Zweck als den, für den es getestet und zugelassen wurde, wissen die Ärzte nicht, welche Dosis für die Einleitung der Wehen am besten geeignet ist.

In einigen Fällen wurde das Medikament vaginal verabreicht, in anderen Fällen haben die Frauen Tabletten geschluckt. Einige erhielten alle zwei Stunden 20 mcg, andere alle vier Stunden 50 mcg und wieder andere bis zu 100 mcg. Einige schwangere Frauen litten unter Durchfall, andere waren übergewichtig, wieder andere krank. All diese Faktoren können die Wirksamkeit und Sicherheit des Arzneimittels beeinträchtigen. Das macht es schwierig, einzelne Studien zu vergleichen.

Keine der Studien wurde mit Angusta durchgeführt, und nur 128 Frauen hatten in einer schlecht kontrollierten Studie Misoprostol in der Dosis erhalten, in der die neuen dänischen Geburtspillen geliefert wurden.

Aufgrund einer fehlerhaften Studie der dänischen Arzneimittelbehörde musste Azanta daher eine klinische Studie durchführen, um festzustellen, ob Angusta auf die gleiche Weise vom Körper aufgenommen wird wie die Ma vespora-Pillen. Auf diese Weise könnte eine Brücke zum bestehenden Wissen über Misoprostol geschlagen werden.

In der Studie konnte lediglich nicht nachgewiesen werden, dass die Pillen die gleiche Wirkung haben. Darüber hinaus wies die Studie eine Reihe von Mängeln in ihrer Konzeption und Durchführung auf, so Philip Lange Møller. Unter anderem wurden nur die Hälfte der erforderlichen Probanden rekrutiert, und nur 12 der Frauen bekamen Angusta in der richtigen Dosis. Schließlich wurden nur die Daten von 4 der Frauen verwendet.

„Der Prozess ist wirklich schlecht. Sie ist nicht einmal groß genug, um etwas über Sicherheit zu sagen“, sagt Philip Lange Møller.

„Eine klinische Studie muss einen Zweck haben, und diese ist so angelegt, dass sie nur eine Sache zeigt: Wenn man jemandem ein Medikament in den Rachen schiebt, wird es vom Körper aufgenommen. Und das ist nicht überraschend.“

Aus einer Akteneinsicht geht hervor, dass auch die schwedische Arzneimittelbehörde, die an der Zulassung von Angusta beteiligt war, die Studie für nutzlos hielt. Dänische Beamte äußerten sich ebenfalls kritisch zu den Ergebnissen.

Es gab also keine Brücke zwischen Angusta und dem Medikament gegen Geschwüre. Dennoch kam die dänische Arzneimittelbehörde schließlich zu dem Schluss, dass die klinische Studie dennoch eine gewisse Gewissheit liefern kann, dass Angusta und das Medikament gegen Geschwüre eine ähnliche Wirkung haben.

Der Pharmazeutische Wirtschaftsprüfer Anders Fuglsang schüttelt den Kopf über diesen Ansatz.

„Ich selbst war an der Ablehnung zahlloser Anträge mit mangelhaften Bioäquivalenzstudien beteiligt, d. h. Studien, die zeigen sollen, dass zwei Medikamente auf die gleiche Weise wirken.”

„Ich hoffe, dass so ein Antrag nur einmal im Leben angenommen wird. Mir ist nicht bekannt, dass dies in anderen Fällen der Fall ist – und wenn doch, dann nur bei sehr wenigen Produkten.“

Heute ist Philip Lange Møller selbständiger Berater von Pharmaunternehmen, und seiner Meinung nach wurde Angusta zugelassen, obwohl der Antrag die grundlegenden Anforderungen nicht erfüllte.

Eine Studie der dänischen Arzneimittelbehörde verlangte daher, dass Azanta eine klinische Studie durchführt, um festzustellen, ob Angusta auf die gleiche Weise in den Körper aufgenommen wird wie die Antibabypillen der Ma- vase. Auf diese Weise könnte eine Brücke zum bestehenden Wissen über Misoprostol geschlagen werden.

In der Studie konnte lediglich nicht nachgewiesen werden, dass die Pillen dieselbe Wirkung haben. Darüber hinaus wies die Studie eine Reihe von Mängeln in ihrer Konzeption und Durchführung auf, so Philip Lange Møller. Unter anderem wurden nur die Hälfte der erforderlichen Probanden rekrutiert, und nur 12 der Frauen bekamen Angusta in der richtigen Dosis. Schließlich wurden nur die Daten von 4 der Frauen verwendet.

„Der Prozess ist wirklich schlecht. Sie ist nicht einmal groß genug, um etwas über Sicherheit zu sagen“, sagt Philip Lange Møller.

„Eine klinische Studie muss einen Zweck haben, und diese ist so angelegt, dass sie nur eine Sache zeigt: “Wenn du jemandem etwas in die Kehle gibt’s, dann wirkt es.” Von Anträgen mit unzureichenden Bioäquivalenzstudien, d. h. Studien zum Nachweis, dass zwei Arzneimittel auf die gleiche Weise wirken, gibt es viele. Wenn die Ergebnisse nicht standhalten, wird in 99,9 % der Fälle keine Genehmigung erteilt“, sagt er. “

Die Arzneimittelbehörde hat die Aufgabe, die Sicherheit von Arzneimitteln zu untersuchen, und soweit ich sehen kann, gibt es keine direkten Beweise für die Wirksamkeit oder Sicherheit. Es kann sein, dass das Gremium vor der Zulassung des Medikaments eine klinische Studie durchführt, für die es keine Mindestanforderungen an die Qualität der Studie gibt.

Die Grundlage für die Genehmigung eines solchen Antrags ist unklar, sagt Anders Fuglsang.„Unter anderem gibt es keine Vorschriften darüber, wie das Unternehmen die Wirksamkeit und Sicherheit nachweisen muss. Wenn also die Medizinprodukteagentur die Dokumentation für gut genug hält – aus dem einen oder anderen Grund -, dann ist sie gut genug“.

Aber wenn man Philip Lange Møller fragt, ist die eingereichte klinische Studie zu schlecht. Und wenn es keine klinische Studie gibt, dann erfüllt der Antrag sicherlich nicht die gestellten Anforderungen. Copy-Paste von einem Konkurrenten. Im weiteren Verlauf des Antragsverfahrens versuchte Azanta, das Problem der fehlenden Sicherheitsdaten für Angusta zu lösen, indem es Informationen über die Nebenwirkungen von einem konkurrierenden Arzneimittel kopierte: Misodel von Ferring, eine Vaginalbeilage mit einer hohen Dosis Misoprostol, die bereits für die Einleitung zugelassen war. Azanta hat versucht, die Daten von Ferring als ihre eigenen auszugeben. Dies wurde jedoch von der Arzneimittelbehörde entdeckt.

Laut der Europäischen Arzneimittelagentur EMA können Arzneimittel nicht ohne Sicherheits- und Wirksamkeitsdaten zugelassen werden. Aber Angusta ist nach Artikel 8.3 zugelassen – eine Art Kat- teleme im System der Europäischen Arzneimittelagentur. Artikel 8.3 schreibt zwar vor, dass mindestens eine einschlägige klinische Prüfung durchgeführt werden muss, bevor das Arzneimittel zugelassen werden kann, doch gibt es keine Mindestanforderungen an die Qualität der Prüfung.

„Die Grundlage für die Genehmigung dieser Art von Anträgen ist unklar“, sagt Anders Fuglsang.

„Unter anderem gibt es keine Vorschriften darüber, wie das Unternehmen die Wirksamkeit und Sicherheit nachweisen muss. Wenn also die Medizinprodukteagentur die Dokumentation für gut genug hält – aus dem einen oder anderen Grund -, dann ist sie gut genug“.

Wenn man Philip Lange Møller fragt, ist die eingereichte klinische Studie jedoch so schlecht, dass die Grundvoraussetzung für einen 8.3-Antrag nicht erfüllt werden kann. „Was das Unternehmen hier vorgelegt hat, kann nicht als klinische Studie bezeichnet werden. Und wenn es sich nicht um eine klinische Prüfung handelt, dann erfüllt der Antrag sicherlich nicht die Anforderungen“.

Letztendlich wurden die Geburtspillen von der Arzneimittelbehörde auf der Grundlage von drei kleinen Studien mit dem Medikament gegen Geschwüre zugelassen, die zum Zeitpunkt der Antragstellung zwischen 9 und 18 Jahren alt waren. Studien mit dem Mittel das Geschwüre zugelassen war. In keiner der Studien wurde Misoprostol in der gleichen Dosis wie Angusta verabreicht.

Die Studien kommen zu dem Schluss, dass orale Misoprostol hat im Wesentlichen das gleiche Wirkungs- und Risikoprofil wie die zugelassenen Alternativen. Sie ist weder wesentlich besser noch schlechter.

Die Entwicklungsleiterin von Azanta hatte gerade den Kilimandscharo bestiegen, als sie die Nachricht erhielt, dass Angusta zugelassen worden war. Es fühlte sich wie ein Sieg an, der mit der Besteigung des Berges vergleichbar war, erklärte sie gegenüber der Zeitschrift Dagens Pharma und führte aus: „Der Prozess mit der dänischen Arzneimittelbehörde sei sehr konstruktiv verlaufen.Aber man sollte nicht denken, dass es möglich war, Abkürzungen zu nehmen, eher im Gegenteil“.

Das war im Frühjahr 2017, und die dänische Zulassung rettete die maroden Finanzen von Azanta und ebnete den Weg für die Markteinführung von Angusta im übrigen Europa.

Gleichzeitig begann das Unternehmen, die Möglichkeit zu prüfen, das Produkt in den USA auf den Markt zu bringen. Die US-Behörden verlangten jedoch klinische Versuche mit Angusta.

„Und das ist nicht wirklich unser Schwerpunkt“, erklärte der Arzt gegenüber Med-Watch.

Das Medikament ist derzeit in den USA nicht zugelassen.

Seit der Zulassung von Angusta im Jahr 2017 haben 140.000 Mütter in ganz Europa die dänische Antibabypille eingenommen. Die Medikamente tragen dazu bei, dass Babys auf die Welt kommen und dass die Entbindungsstationen reibungslos funktionieren. Doch niemand weiß, wie oft schwerwiegende Nebenwirkungen wie Gebärmutterrisse, frühzeitige Plazentaablösung oder Sauerstoffmangel beim Baby tatsächlich auftreten. Zu Hause wurden zwei mutmaßliche Totgeburten im Zusammenhang mit Angusta gemeldet – eine im Jahr 2016 und eine im Jahr 2021.

Es gibt jedoch ein allgemeines Problem der unzureichenden Berichterstattung über unerwünschte Ereignisse bei Angusta. Jyllands-Posten deckte letztes Jahr auf, dass Angehörige der Gesundheitsberufe der verschärften Meldepflicht für Angusta nicht nachgekommen sind, die sie verpflichtet, alle vermuteten Nebenwirkungen an die dänische Arzneimittelbehörde zu melden.

„Das Medikament hätte in größeren klinischen Studien untersucht werden müssen, und das ist nie geschehen“, sagt Morten Andersen, klinischer Pharmakologe und Professor an der Universität Kopenhagen. Einige der Nebenwirkungen von Angusta sind inzwischen relativ gut dokumentiert, aber Andersen ist der Ansicht, dass die Tabletten weiterhin systemisch untersucht werden sollten, insbesondere um die Möglichkeit seltener, schwerwiegender Nebenwirkungen, die ein Sicherheitsproblem darstellen könnten, auszuschließen.

So könnten die Behörden beispielsweise ein Überwachungssystem für alle Nebenwirkungen von Angusta einrichten und dabei auf die entsprechenden Register und Krankenakten zurückgreifen. Dies würde jedoch voraussetzen, dass zunächst die Möglichkeiten zur Erfassung der Behandlung und der möglichen Nebenwirkungen u. a. im nationalen Patientenregister verbessert werden. Die Arzneimittelbehörde könnte auch den Arzneimittelhersteller auffordern, ähnliche Daten zu erheben. Das wäre wichtig – vor allem, wenn in Zukunft mehr Patienten mit Angusta behandelt werden. Wenn die Patientengruppe größer wird, können andere Nebenwirkungen auftreten, und das kann das Nutzen-Risiko-Verhältnis einer Behandlung verändern. Philip Lange Møller ist außerdem der Ansicht, dass eine Sicherheitsstudie durchgeführt werden sollte.

Die Genehmigung für das Inverkehrbringen von Angusta steht im Februar dieses Jahres zur Erneuerung an, aber die Arzneimittelbehörde hat nicht vor, weitere Anforderungen an die Dokumentation von Nebenwirkungen zu stellen.

Misoprostostol hat im Wesentlichen das gleiche Wirkungs- und Risikoprofil wie die zugelassenen Alternativen. Sie ist weder wesentlich besser noch schlechter.

Seit der Zulassung von Angusta im Jahr 2017 haben 140.000 Mütter in ganz Europa die dänische Antibabypille eingenommen. Die Medikamente tragen dazu bei, dass Babys auf die Welt kommen und dass die Entbindungsstationen reibungslos funktionieren. Doch niemand weiß, wie oft schwerwiegende Nebenwirkungen wie Gebärmutterriss, frühzeitige Plazentaablösung oder Sauerstoffmangel beim Baby tatsächlich auftreten. Zu Hause wurden zwei mutmaßliche Totgeburten im Zusammenhang mit Angusta gemeldet – eine im Jahr 2016 und eine im Jahr 2021.

„Das Medikament hätte in größeren klinischen Studien untersucht werden müssen, und das ist nie geschehen“, sagt Morten Andersen, klinischer Pharmakologe und Professor an der Universität Kopenhagen.

Einige der Nebenwirkungen von Angusta sind inzwischen relativ gut dokumentiert, aber Andersen ist der Ansicht, dass die Tabletten weiterhin systemisch untersucht werden sollten, insbesondere um die Möglichkeit seltener, schwerwiegender Nebenwirkungen, die ein Sicherheitsproblem darstellen könnten, auszuschließen.

Das wäre wichtig – vor allem, wenn in Zukunft mehr Patienten mit Angusta behandelt werden. Wenn die Patientengruppe größer wird, können andere Nebenwirkungen auftreten, und das kann das Nutzen-Risiko-Verhältnis einer Behandlung verändern.

Philip Lange Møller ist außerdem der Ansicht, dass eine Sicherheitsstudie durchgeführt werden sollte.

Azanta ist nicht mehr. Das Unternehmen wurde im vergangenen Jahr von dem niederländischen Pharmakonzern Norgine übernommen, und auch dort besteht kein Interesse an weiteren Studien. Norgine antwortet in einer E-Mail, dass der Konzern „mit den Informationen über die Sicherheit und Wirksamkeit von Angusta zufrieden“ sei.

Auch Ärzte geben Frauen in den Wehen gerne Angusta, sagt Lise Lotte Torvin Andersen, Vizepräsidentin der Dänischen Gesellschaft für Geburtshilfe und Gynäkologie.

Sind Sie zufrieden damit, dass Sie Frauen ein Medikament geben, das so schlecht erforscht ist?

„Ja, das ist es nicht. Angusta ist sehr sicher und einfach zu handhaben, und wenn sie gefährlich wäre, hätten wir das bemerkt. Wenn zum Beispiel die Zahl der Kinder mit Sauerstoffmangel gestiegen wäre, hätten wir das gesehen. Wir sind sehr vorsichtig, um schwangeren Frauen und vor allem ihren Kindern nicht zu schaden.”

Sie haben jahrelang ungetestete Medikamente an schwangere Frauen abgegeben, die dachten, die Pillen, die Sie ihnen gaben, seien zugelassen. Ist das sicher?

„Es ist ein Balanceakt. Natürlich ist es nicht richtig, dass Sie den schwangeren Frauen nicht alle Informationen gegeben haben. Aber wenn man Pillen hat, die von einem Arzneimittelhersteller produziert werden – wo auch immer sie hergestellt werden – sind sie alles in allem sicherer als die Tabletten gegen Geschwüre, die wir früher verwendet haben. Jetzt haben wir ein Präparat, das funktioniert.“

Warum konnten Sie nicht einfach die bereits genehmigten Präparate verwenden?

„Misoprostol ist ein bisschen wirksamer und viel einfacher zu handhaben“.

Neun Jahre ist es her, dass Charlotte Wilken-Jensen, Oberärztin in der Entbindungsabteilung des Hvidovre-Krankenhauses, bei der dänischen Arzneimittelbehörde einen Antrag auf eine Abgabelizenz für Angusta gestellt hat. Und sie wollte es wieder tun.

„Wir haben einen sehr, sehr langen Weg zurückgelegt, um ein Medikament zu bekommen, das Frauen und Kindern zugutekommen könnte. Unser einziges Ziel in diesem ganzen Kampf war es, eine Pille zu bekommen, die ordnungsgemäß und sicher hergestellt wird. Und genau das haben wir erreicht“, sagt sie.

Haben Sie Druck auf die Arzneimittelbehörde ausgeübt, damit Angusta auf den Markt kommt?

„Druck und Druck. Wir haben mit ihnen darüber gesprochen und sie dazu befragt. Aber ich glaube nicht, dass wir Druck auf die Arzneimittelbehörde ausüben können“.

Letztendlich könnte Angusta ein hervorragendes Mittel zur Einleitung der Wehen sein, sagt Anders Fuglsang.

„Aber wenn es sich durchsetzt, dass wir das Parlament ein wenig in die Irre führen dürfen, dass wir Medikamente auf einer Grundlage zulassen, die es nicht gibt, und dass wir von den Pharmaunternehmen nicht verlangen, dass sie nachweisen, dass ihre Medikamente sicher und wirksam sind, dann ist Dänemark eine regulatorische Einöde.“

frauke.giebner@pol.dk

Sonntag 9. Januar 2022 PS POLITIKEN